2018年8月全球批准新药概况
2018年8月,美国食品药品监督管理局FDA共批准5个新分子实体药物(NME),分别是治疗转甲状腺素蛋白家族性淀粉样多发性神经病的Patisiran、治疗复杂腹腔感染的Eravacycline、治疗艾滋病的Doravirine、治疗艾滋病的复方药物Doravirine/ Lamivudine/ Tenofovir Disoproxil Fumarate和用于女性避孕的复方药物醋酸烯诺孕酮/炔雌醇(Nestorone Acetate/ Ethinyl Estradiol)。FDA首批2个生物制品,分别是治疗遗传性血管性水肿的Lanadelumab单抗、治疗血友病A的Damoctocog alfa pegol。中国国家药品监督管理局NMPA(原CFDA)批准1个1类新药,即治疗HER2阳性转移性乳腺癌的马来酸吡咯替尼(Pyrotinib Maleate)。
1Patisiran
Patisiran于2018年8月10日获得FDA批准上市,用于治疗转甲状腺素蛋白家族性淀粉样多发性神经病(hATTR amyloidosis)成人患者,商品名为Onpattro®。Patisiran最初由Alnylam Pharmaceuticals研发,2012年授权给健赞(赛诺菲子公司)。该化合物分别在欧盟(2011年)、美国(2017年)获得用于治疗淀粉样多发性神经病的孤儿药资格[1]。
转甲状腺素蛋白家族性淀粉样多发性神经病(hATTR amyloidosis)是一种常染色体显性突变疾病,具有确诊难度大、进展速度快和致命的特点。正常TTR蛋白由肝脏合成,并负责维他命A的转运。突变导致TTR蛋白错误折叠,并以淀粉样纤维的形式沉积在神经系统、心脏、肠胃道等器官组织,造成病人感觉、运动和自主神经功能障碍。目前,已发现了导致该病的120多种基因突变,具有明显的种族和地域分布特点。hATTR病变影响着世界上50000多位病人,除此之外,尚存在很多未确诊或误诊为其他病的潜在患者[2]。
Patisiran是一种靶向TTR信使RNA (TTR mRNA)的反义寡核苷酸(ASO),可以抑制人转甲状腺素蛋白(TTR)的生成。Patisiran选择性结合并降解TTR mRNA,使得血清中的TTR蛋白含量及组织中沉积的TTR含量明显减少[3]。
Pattisiran的获批是基于一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的临床三期试验(NCT 01960348),纳入225个病人(Pattisiran和安慰剂2:1分组),历时18个月。该试验的主要终点为改良神经病变损害评分(mNIS+7),次要终点为Norfolk糖尿病神经病变生活质量评分(Norfolk QoL-DN)、10米步行测试、体重指数mBMI。试验结果显示:Patisiran和安慰剂组的mNIS+7评分差值达-34.0分(p<0.001),Norfolk QoL-DN差值为-21.1(p<0.001),10米步行差值为0.31(p<0.001),体重指数mBMI差值为116(p<0.001)。Patisiran治疗组的主要和次要终点均得到显著改善[4]。
Patisiran作为美国首个批准用于治疗hATTR的RNAi药物,与欧盟批准的Inotersen一起为RNAi药物的研发提供了更多的借鉴意义。对于基因突变位点较多以及难以成为靶点的蛋白质,可以将mRNA作为药物靶点,利用靶向RNAi技术进行治疗。从上世纪90年代RNAi干扰现象的发现,到首个基于RNAi的药物获批,用了将近30年的时间。Intersen和Patisran的获批,意味着RNAi药物的时代已经到来。
2Nestorone Acetate/Ethinyl Estradiol
Nestorone Acetate/ Ethinyl Estradiol(醋酸烯诺孕酮/炔雌醇)作为复方药物,于2018年8月10日获得FDA批准上市,用于预防意外怀孕,商品名为Annovera®。其中,Nestorone Acetate是首次作为NME分子获批。Annovera®由Population Council研发销售[5]。
在美国约有一半以上的怀孕属于意外,这可能导致孕妇未能及时接受产检,低出生体重儿增多,严重影响母婴的身心健康。此外,意外怀孕还会增加中低收入家庭的经济负担。长效避孕药物可以增加女性的选择,对于资源匮乏的地区尤为重要[6]。
Nestorone Acetate(醋酸烯诺孕酮)是一种孕激素受体抑制剂,通过抑制排卵实现避孕作用。Ethinyl Estradiol(炔雌醇)可以增强Nestorone Acetate(醋酸烯诺孕酮)的避孕效果,并防止子宫内膜不规则脱落[7]。
Annovera®的获批是基于两项国际多中心临床三期试验,纳入18~40岁育龄妇女共计2308位,试验周期1年(NCT00263341,NCT00455156)。结果显示主要终点Pearl指数为2.98,直接使用Annovera®药物可以达到97.3%的有效避孕率[8]。
由于Annovera®使用方便,作为长效药物,不需要复杂的存储设备。对于低资源的发展中国家女性而言,是一种更好的避孕替代产品。
3Lanadelumab
Lanadelumab由Dyax公司(已被Shire收购)研发,于2018年8月23日获FDA批准上市,用于治疗12岁及以上的遗传性血管性水肿(HAE),商品名为Takhzyro®。该单抗药物曾先后被FDA(2013年)、EMA(2015年)认证为治疗HAE的孤儿药,并于2015年被FDA认证为治疗HAE的突破疗法[9]。
遗传性血管性水肿(HAE)是一种罕见的遗传病,影响世界上1/10000~1/50000的人。临床表现为反复发作的血管性水肿,常见于腹部、面部、手、脚、生殖系统、喉咙等各个器官组织。喉部发作往往会阻碍空气流通,增加了患者的窒息风险[10]。在2009年以前,病人可以选择的治疗方案极其有限,严重影响了患者的生活质量。目前常见的药物主要是通过不同的靶点途径,降低缓激肽的产生或者抑制其生理作用[11]。
血浆激肽释放酶将高分子量激肽原(HMWK)裂解并释放出缓激肽,而缓激肽作为血管扩张剂,造成血管水肿。Takhzyro®是一种靶向于血浆激肽释放酶的全人源单克隆抗体,可以抑制该酶的蛋白水解活性[12]。
Takhzyro®的获批是基于一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床三期试验(NCT02586805),主要疗效终点为水肿发作次数。每4周给药150 mg组、每4周给药300 mg组、每2周给药300 mg组与安慰剂组相比,发作次数分别降低了76%(p﹤0.01)、73%(p﹤0.01)、87%(p﹤0.01)。在临床实验中未出现治疗相关的严重不良事件[12]。
Takhzyro®作为首个预防HAE发作的单克隆抗体药物,将为HAE患者提供一种不同于其他上市HAE药物的治疗选择,有望改变这一罕见疾病的临床治疗模式。
4Eravacycline
Eravacycline于2018年8月27日获得FDA批准,用于治疗18岁以上的复杂腹腔感染患者。该药由Tetraphase公司研发销售,商品名为Xerava®[13]。
复杂腹腔感染主要包括阑尾炎、胆囊炎、憩室炎、胃/十二指肠穿孔、腹腔脓肿和腹膜炎等,由多种病菌感染引起[14]。复杂腹腔感染通常表现为组织创伤性损伤,并诱发脓肿及腹膜炎,手术干预和抗生素药物是常见的治疗措施。然而,抗生素耐受性正成为多病原微生物感染炎症的治疗挑战,也激发了很多新型抗生素药物的开发[15]。
Eravacycline属于四环素类抗菌药物,通过与细菌的30S核糖体亚基结合,抑制细菌多肽链延伸[13, 16]。
Xerava®的批准是基于两项随机、双盲、阳性对照、国际多中心的临床三期试验(NCT01844856,NCT02784704)。临床治愈率以完全消退或症状显著改善为标准。在与Ertapenem对照的临床试验中,Xerava®治疗组的临床治愈率为86.8%,Ertapenem治疗组为87.6%;在与Meropenem对照的临床试验中,Xerava®治疗组的临床治愈率为90.8%,Meropenem治疗组为91.2%。两项临床试验中,Xerava®均显示出较好的耐受性和较高的临床治愈率,与已上市的阳性对照物疗效相似[16]。
微生物的抗生素耐受性已经成为全球公认的卫生威胁,多药物耐受性炎症也影响着病人康复效果。Xerava®的上市为治愈复杂腹腔感染提供了新的选择方案。
5Damoctocog alfa pegol
Damoctocog alfa pegol由拜耳研发,于2018年8月29日获FDA批准上市,适用于12岁以上的血友病A患者,商品名为Jivi®。该药是一种重组人凝血因子VIII,聚乙二醇化延长了药物的半衰期和AUC[17]。
血友病是一种遗传性凝血功能障碍的出血性疾病,其中最常见的为血友病A,约占临床的80%。血友病的临床表现为外部擦伤而血流不止,以及内部脏器、肌肉、关节等部位出血。正常的凝血过程是在一系列凝血因子作用下的级联反应。凝血因子VIII的缺失或含量低是血友病A的致病原因。临床处理血友病主要是采取注射凝血因子的替代疗法。相比于血液提取物的感染风险、穿刺疼痛等,基因重组药物更具有优越性[18]。
Jivi®通过替代缺失或者含量低的凝血因子VIII,恢复血友病患者的凝血功能[19]。
Jivi®的批准是基于一项国际多中心、公开标签、半随机、非对照的临床三期试验(NCT01580293)。本试验纳入132位病人(预防给药组112位,按需治疗组20位),主要疗效指标为年出血率ABR。结果显示,1~2次注射可以解决两个试验组90%的出血事件。与按需治疗组相比,每5天注射一次可以减少88.2%的出血事件(p﹤0.001)[19, 20]。
Jivi®是拜耳公司推出的第三个重组凝血因子,相比于前两代产品(Kogenate FS和Kovaltry),Jivi®具有分子量小、药效持久、可个性化用药等特点,极大地方便了医生和病人。
6Doravirine
Doravirine由默沙东研发,于2018年8月30日获FDA批准上市,商品名为Pifeltro®。Doravirine是一种非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI),可以与核苷类抗逆转录病毒药物(NRTI)联合使用,治疗从未接受过抗逆转录病毒药物治疗(ART)的成年型HIV-1感染[21]。
HIV感染及艾滋病是世界性的公共卫生难题,在中低收入国家尤其如此。抗逆转录病毒疗法(ART)可以有效地防止病毒增殖,让感染者像普通人一样生活。根据世卫组织统计,全球3690万名HIV携带者中,只有59%的感染者进行了抗逆转录病毒治疗。HIV病毒侵袭CD4+ T细胞,造成免疫系统渐进性衰退[22]。
作为非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI),Doravirine通过非竞争性结合HIV-1逆转录酶阻止病毒复制[23]。
Pifeltro®的批准是基于两项随机、多中心、双盲、阳性对照的临床三期试(NCT02275780,NCT02403674)。在第一个临床试验中,Pifeltro®联合2种NRTI药物与阳性对照组的CD4+T细胞分别恢复到193个/mm3、186个/ mm3。在第二个临床试验中,Pifeltro®联合2种NRTI药物与阳性对照组的CD4+T细胞分别恢复到198个/mm3、188个/ mm3。两项试验均得到了不劣于阳性对照组的疗效结果,实现了对病毒的有效控制[23]。基于第二项临床试验,FDA同期批准了含有Doravirine/ Lamivudine/ Tenofovir Disoproxil Fumarate的复方药物Delstrigo®[24]。
Doravirine是新一代的NNRTI产品,可用于治疗HIV-1感染者。Pifeltro®和Delstrigo®的获批为艾滋病的临床治疗提供了更多的选择方式。
7Pyrotinib Maleate
Pyrotinib Maleate(马来酸吡咯替尼片)于2018年8月12日获NMPA(原CFDA)批准上市,用于治疗HER2阳性晚期乳腺癌[25]。该药是中国首个具有自主知识产权的HER2靶向药物,由江苏恒瑞研发销售,商品名为艾瑞妮®。该药的临床申报按照特殊审批处理[26],并基于临床二期试验的显著疗效获得NMPA有条件批准[27, 28]。
乳腺癌是女性最常见的肿瘤疾病,全球每年约150万位女性被诊断出乳腺癌。2015年,全世界约57万女性死于乳腺癌,占女性癌症死亡的15%。尽管乳腺癌更常见于发达国家,但是在其他地区正呈现出逐年增高的情况[29]。而根据《2015中国癌症统计数据》,乳腺癌已经成为我国女性发病率最高的恶性肿瘤,约占所有女性癌症总发病率的16.5%[27]。其中,HER2过表达是常见的乳腺癌诱发因素之一,占乳腺癌的15~20%[30]。
马来酸吡咯替尼(Pyrotinib Maleate)是一种非可逆的酪氨酸激酶受体抑制剂,通过将受体的胞内区ATP酶结合域的半胱氨酸残基烷基化,使受体永久失活。吡咯替尼对ERBB家族的HER1、HER2、HER4具有广谱性的抑制作用[31, 32]。
马来酸吡咯替尼由于二期临床试验取得突破性疗效而被NMPA列入优先审评(NCT02422199,CTR20150279)。相关结果显示:在针对经蒽环类和紫杉醇类药物治疗失败,且复发、转移后化疗不超过2线的乳腺癌患者,马来酸吡咯替尼片联合卡培他滨片(ORR为78.5%,mPFS为18.1个月),与甲苯磺酸拉帕替尼片联合卡培他滨片(ORR为57.1%,mPFS为7.0个月)相比,患者的生存期显著延长,具有统计学显著意义(p<0.0001),患者的疾病进展或死亡风险下降63.7%(HR=0.363),且耐受性良好[32]。
马来酸吡咯替尼(Pyrotinib Maleate)的上市,为HER2阳性乳腺癌复发或转移性乳腺癌患者提供了新的治疗手段。作为NMPA的优先评审产品,从递交上市申请到获批仅用了10个月。该国产药物的迅速获批,将极大地激发生物医药产业的创新活力。
参考文献
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作者简介
王雨福,药渡数据团队成员,毕业于中国科学院海洋研究所,海洋生物学专业。研究领域为海水鱼类的生殖发育调控、性别控制和数学建模分析。并先后从事RNAi果蝇突变体构建,干细胞药物研发等。
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